Tumeurs osseuses

L'ostéosarcome affecte principalement les enfants et les adolescents pendant la maturation squelettique et implique le plus souvent les métaphyses des os longs. En raison de la propagation systémique précoce, le pronostic des patients est sombre en l'absence de chimiothérapie (néo)adjuvante et de chirurgie radicale. Dans 60-70% des cas, une survie à long terme peut être obtenue, laissant 30-40% des patients sans options de traitement efficaces. Le génome de l'ostéosarcome se caractérise par une grande hétérogénéité inter- et intratumorale due à différents mécanismes de chromoanagenèse dans la majorité des cas. À la fin de l'année 2015, nous avons pu montrer pour la première fois que >80% des ostéosarcomes conventionnels portent des mutations dans des gènes qui, avec les gènes BRCA1/2, sont impliqués dans la formation du complexe fonctionnel BRCA et jouent un rôle central dans la réparation des doubles brins d'ADN. En effet, les données de séquençage ont montré des signatures de mutation et des modèles de nombre de copies quasiment identiques à ceux des carcinomes du sein et de l'ovaire mutés BRCA1/2, un phénomène appelé "BRCAness" dans la littérature. Les lignées cellulaires d'ostéosarcome présentant les mêmes profils génomiques ont montré une forte déplétion et une réduction de la croissance après un traitement avec un inhibiteur PARP, qui exploite sélectivement cette faiblesse de réparation de l'ADN.

Dans nos études actuelles, nous suivons les changements génétiques, y compris la BRCAness, à partir de la première biopsie (diagnostique) au cours de la maladie, d'abord sur des échantillons de résection après une chimiothérapie néoadjuvante et plus tard sur des métastases. Nos résultats supposent que dans la majorité des cas, la BRCAness persistera tout au long de la maladie et ne se limite pas aux clones qui ont déjà succombé pendant le traitement néoadjuvant. Un autre aspect très intéressant est que les métastases et les tumeurs primaires diffèrent souvent de manière significative les unes des autres en termes de nombre et de type de mutations. La seule explication raisonnable à cela semble être que les clones respectifs se séparent déjà très tôt après le début de la maladie et que la propagation systémique est donc initiée bien plus tôt que prévu.

Nous poursuivons également actuellement d'autres projets sur l'ostéosarcome qui tentent de mettre en lumière le rôle des réarrangements de NTRK et de la cascade de signaux IGF1R dans cette maladie très agressive de l'os. D'autres études se concentrent sur les profils de méthylation et de nombre de copies du chondroblastome et de l'ostéoblastome métastatiques.

• Kollar A., Rothermundt C., Klenke F. et al. Incidence, mortalité et tendances de la survie du sarcome des tissus mous et des os en Suisse entre 1996 et 2015. Cancer Epidemiol. 2019 63, 101596.
• Heikinheimo K., Huhtala J. M., Thiel A. et al. The Mutational Profile of Unicystic Ameloblastoma. J Dent Res. 2019 98, 54-60.
• Baumhoer D., Kovac M., Sperveslage J. et al. Activating mutations in the MAP-kinase pathway define non-ossifying fibroma of bone. J Pathol. 2019 248, 116-122.
• Baumhoer D., Amary F., Flanagan A. M. An update of molecular pathology of bone tumors. Leçons tirées de l'analyse d'échantillons par séquençage de nouvelle génération. Genes Chromosomes Cancer. 2019 58, 88-99.
• Amary F., Perez-Casanova L., Ye H. et al. Synovial chondromatosis and soft tissue chondroma : extraosseous cartilaginous tumor defined by FN1 gene rearrangement . Mod Pathol. 2019 32, 1762-1771.
• Amary F., Markert E., Berisha F. et al. Expression de la FOS dans l'ostéome ostéoïde et l'ostéoblastome : un outil de diagnostic complémentaire valable. Am J Surg Pathol. 2019 43, 1661-1667.
• Baumhoer D. Pathogenesis and genetics of osteosarcoma : Current concepts and developments. Pathologe. 2018 39, 139-145.
• Behjati S., Tarpey P. S., Haase K. et al. Recurrent mutation of IGF signalling genes and distinct patterns of genomic rearrangement in osteosarcoma. Nat Commun. 2017 8, 15936.
• Baumhoer D. Bone-Related Lesions of the Jaws. Surg Pathol Clin. 2017 10, 693-704.
• Amary F., Berisha F., Ye H. et al. H3F3A (Histone 3.3) G34W Immunohistochemistry : A Reliable Marker Defining Benign and Malignant Giant Cell Tumor of Bone. Am J Surg Pathol. 2017 41, 1059-1068.
• Baumhoer D. The clonal evolution of osteosarcomas. Pathologe. 2016 37, 163-168.
• Amary M. F., Berisha F., Mozela R. et al. L'anticorps mutant H3F3 K36M est un marqueur sensible et spécifique pour le diagnostic du chondroblastome. Histopathologie. 2016 69, 121-127.
• Salinas-Souza C., De Andrea C., Bihl M. et al. Les mutations GNAS ne sont pas détectées dans les ostéosarcomes parostéens et centraux de bas grade. Mod Pathol. 2015 28, 1336-1342.
• Kovac M., Blattmann C., Ribi S. et al. Exome sequencing of osteosarcoma reveals mutation signatures reminiscent of BRCA deficiency. Nat Commun. 2015 6, 8940.

Récompenses

• Prix Virchow de la Société allemande de pathologie (2016)
• Médaille présidentielle de la Société internationale du squelette (2019)

Financement

• Fondation nationale suisse pour la science
• Fondation Gertrude von Meissner
• Fondation du centre de référence des tumeurs osseuses

• Adrienne Flanagan, UCL Londres, Royaume-Uni
• Prof Dr Karolin Hansén Nord, Lund, Suède
• Judith Bovée, Leiden, Pays-Bas